免疫抑制剂有哪些药(免疫抑制剂指的是什么)

“CSCO抗白血病联盟&抗淋巴瘤联盟工作会议暨2021年白血病·淋巴瘤高峰论坛”于2021年1月8-10日在海口成功举办。会上，天津医科大学肿瘤医院张会来教授以“免疫检查点抑制剂的研究进展及思考”为题进行了分享，医脉通将其主要内容整理如下，供广大读者参考。

近年来，免疫治疗在肿瘤治疗中的作用越来越受到重视，免疫治疗的相关研究也日益增多。首先，张惠来教授通过描述肿瘤免疫的过程，介绍了肿瘤免疫治疗的机制，即免疫治疗的靶点是机体的免疫系统，不是直接针对肿瘤，而是利用T细胞等免疫细胞对抗肿瘤细胞。目前免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、双特异性抗体、抗体药物偶联物(ADC)和CAR-T疗法。其中，免疫检查点抑制剂在抗原提呈和抗原杀伤中起着关键作用。检查点抑制剂PD-1/PD-L1参与了肿瘤的免疫逃逸机制(图1)。张惠来教授主要从以下三个方面介绍了PD-1/PD-L1抑制剂在淋巴瘤中的研究进展。

图1

免疫检查点抑制剂在已批准的淋巴瘤中的研究进展

1.免疫抑制因子治疗经典型霍奇金淋巴瘤(cHL)

KEYNOTE-204研究是一项随机、多中心、开放的III期临床研究，旨在比较彭布罗利珠单抗和维布妥昔单抗(BV)治疗复发或难治性(R/R)cHL患者的疗效和安全性。在比较了两种治疗方案的总缓解率(ORR)和无进展生存期(PFS)后，证实了过去仅接受一线治疗且不适合自体造血干细胞移植(ASCT)的患者可以从帕博利珠单抗单药治疗中获益。帕博利珠单抗组和BV组3-5级治疗相关不良事件(TRAE)的发生率分别为3.7%和29.6%，也就是说

II期单组研究探索了帕博利珠单抗联合GVD方案二线治疗R/R cHL的疗效(图2)。结果显示，2-4个周期后，ORR达到100%，完全缓解(CR)率达到95%，95%的患者成功桥接ASCT。因此，帕博利珠单抗联合GVD作为R/R cHL患者的二线治疗方案，缓解率高，耐受性好，可有效过渡到ASCT。

图2

Nivolumab联合或序贯AVD治疗早期预后不良cHL的II期GHSG NIVAHL研究结果显示，Nivolumab联合治疗组和序贯治疗组的2年PFS率和2年总生存率(OS)均高于98%，甲状腺功能减退症是与Nivolumab相关的最常见晚期毒性。因此，Nivolumab联合序贯AVD治疗可能是早期预后不良cHL的一线治疗方案，其安全性可控。

张惠来教授还介绍了BV联合Nivolumab对高危R/R HL患者ASCT后巩固治疗的疗效，在2020年的ASH会议上有阐述。BV联合Nivolumab是一种有前途的高危R/R HL患者ASCT后巩固治疗方案，且具有良好的安全性。

通过以上介绍和研究，张惠来教授指出，PD-1抑制剂能否纳入一线治疗，在降低毒性的同时提高疗效，仍需进一步研究。

2.免疫抑制因子在纵隔大B细胞淋巴瘤治疗中的应用

PD-L1(9p24.1)异常常见于PMBCL。根据KEYNOTE-17研究，pabolizumab已获FDA批准用于R/R PMBCL适应症。在KEYNOTE-170研究中，pabolizumab用于治疗R/R PMBCL。在中位数为43.1个月的随访后，76%的患者反应持续时间(DOR)超过36个月，36个月时的PFS率达到34.2%。因此，pabolizumab单药治疗R/R PMBCL显示出持久的抗肿瘤效果，且安全可控。此外，Nivolumab联合CD30单克隆抗体治疗R/R PMBCL的ⅱ期临床研究也显示了Casewrituximab与BV的协同作用，具有较强的抗肿瘤活性，因此可以作为一种搭桥治疗。

此外，韩卫东教授关于PD-1抑制剂联合GVD方案治疗R/R PMBCL的研究也显示了良好的临床获益(图3)。

图3

3.免疫抑制因子治疗纵隔灰质区淋巴瘤(MGZL)

纵隔灰区淋巴瘤是一种病理特征介于cHL和PMBCL之间的罕见疾病，好发于20-40岁的男性。2020年CheckMate 436研究主要讨论了Nivolumab联合BV治疗R/R MGZL的疗效:纳入10例，结果显示ORR为70%，5例达到CR，均为桥移植。经过12.6个月的中位随访，6个月时的OS为80%。

4.摘要

综上所述，张惠来教授总结:目前PD-1/PD-L1抑制剂仅在cHL和PMBCL有适应症。以PD-1/PD-L1抑制剂为基础的抢救治疗可以使更多的R/R cHL或PMBCL患者再次获得缓解，为ASCT创造条件，有望进一步改善ASCT后的结局。同时，PD-1/PD-L1抑制剂能否应用于PMBCL一线治疗仍需进一步探索。

免疫检查点在其他类型淋巴瘤中的研究进展

1.T细胞非霍奇金淋巴瘤免疫检查点抑制剂的研究

张惠来教授总结了近年来PD-1/PD-L1抑制剂单药在R/R T细胞淋巴瘤(R/R PTCL)中的研究。一般来说，PD-1/PD-L1抑制剂单药在该类疾病中的抗肿瘤活性一般，ORR为17%-36.3%，CR率为0-27%，中位PFS为2.5。2020年的ASCO口头报告提到，在辛地利珠单抗治疗R/R NK/T淋巴瘤的延长随访中，观察到患者的生存期显著延长。

在Nivolumab Gemox治疗R/R PTCL的多中心、开放标签、随机III期临床试验中，共有12名患者参与，其中9名患者实现了客观缓解，但无超进展。4名患者从随机分组到第二次复发/进展/死亡的时间(PFS2)长于从诊断到第一次复发/进展的时间(PFS1)。上述两种药物联合治疗R/R PTCL耐受性好，客观缓解率高，PFS2长。

张惠来教授还介绍了其研究团队对PD-L1在NK/T细胞淋巴瘤中转化的研究，证实PD-L1和ERK参与了NK/T细胞淋巴瘤的发生发展，且表达越高，患者分期越晚。此外，PD-L1激活细胞内ERK信号通路，促进NK/T细胞淋巴瘤患者的不良预后。分析NK/T淋巴瘤患者血浆PD-L1的表达后发现，血浆PD-L1水平越高，一线治疗后ORR越低，血浆PD-L1水平与组织的匹配度极高。但能否作为患者预后不良的生物标志物，还需进一步研究。

2.B细胞非霍奇金淋巴瘤免疫检查点抑制剂的研究

结合B-NHL中PD-1/PD-L1的研究成果演变可以看出，近五年来相关研究进展有限。基于PD-1/PD-L1的免疫逃逸机制之外是否还有其他新的机制促进肿瘤生长的思路，张惠来教授在天津市肿瘤医院淋巴瘤科开展了相关研究。收集100例弥漫大B细胞淋巴瘤患者的资料，研究弥漫大B细胞淋巴瘤细胞中重要的信号通路。发现DLBCL中PD-L1与p-AKT表达呈正相关，PD-1/PD-L1可直接激活AKT/mTOR癌基因信号通路，因此提示抗PD-1治疗可联合PI3K/AKT/mTOR通路？此外，观察到DLBCL肿瘤细胞中的PD-L1与JAK/STAT信号通路的激活有关。同时还发现了其他新的免疫检查点，包括一系列正负刺激分子。

此外，DLBCL中还有一个新的免疫检查点通路:CD73/A2aR免疫抑制轴。发现肿瘤免疫微环境中A2aR浸润高的患者更容易发病，这种抑制轴可以抑制CD8+T细胞增殖和IFN-γ分泌。因此，该通路在DLBCL中也起着重要的作用。

此外，张惠来教授提到，DLBCL患者免疫系统中T细胞的“节流阀”，即OX40，对疾病的发生和预后有一定的作用。OX40主要表达于DLBCL肿瘤细胞周围的CD4+和CD8+T细胞，此类细胞越多，患者的长期生存越好(图4)。CD4+和CD8+T细胞上OX40高表达的患者可以更好地受益于免疫疗法。

DLBCL中的另一个免疫检查点TIM3也是影响患者生存的标志物之一。DLBCL中TIM3 mRNA高表达，提示预后不良。

图4

3.摘要

淋巴瘤抗PD-1治疗的适应症受到多种原因的限制，这些原因与淋巴瘤的独特亚型、其独特的基因型和微环境以及联合方案有关。除了PD-1/PD-L1，淋巴瘤领域是否还有其他免疫检查点是转化医学领域值得思考的问题。

免疫检查站需要解决的问题和未来的发展方向

1.冷肿瘤和热肿瘤的免疫微环境存在差异。

免疫微环境的不同使得肿瘤对治疗方案的敏感性不同。根据遗传特征和对免疫治疗的反应，不同的B细胞淋巴瘤可分为免疫性炎症型和非免疫性炎症型。前者对免疫疗法更敏感。

2.寻找真正有价值的生物标志物

在B-NHL和许多其他类型的肿瘤中，PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果不如预期，并且没有准确的生物标志物指导。原因尚不清楚。PD-L1表达水平的差异、新抗原突变数量、T细胞浸润程度、肿瘤突变负荷、微卫星不稳定性、EB病毒感染等因素都可能涉及。目前，PD-L1在淋巴瘤中的表达水平并不理想。另外，不同的肿瘤亚型可能有不同的生物标志物，一个标志物不可能覆盖所有的血液肿瘤。

3.免疫治疗后的HPD

据报道，约9%的患者在接受PD-1/PD-L1抑制剂治疗后取得了超级进展，其中包括7例淋巴瘤患者。目前认为超进展与衰老有关，而与肿瘤负荷和类型无关。PD-L1阴性率似乎在超高进展。已经发现HPD的问题在于T细胞(Treg)的调节。靶向PD-1激活Treg，但抑制抗肿瘤活性，导致HPD。因此，PD-1阳性Treg可能是HPD的生物标志物，同时进行Treg抑制治疗可以被认为是预防HPD。

4.耐药机制

虽然免疫疗法在抗肿瘤方面取得了一些突破，但耐药性的发生仍然不可避免。抗药性的机制还不清楚。其中，肿瘤抗原提呈过程的破坏、INF-γ敏感性的丧失、新抗原的消除、肿瘤介导的免疫抑制以及其他免疫检查点的表达可能是耐药的机制之一。因此，今后应在淋巴瘤的研究中增加更多的免疫检测点。同时，表观遗传药物与免疫治疗相结合，可以提高肿瘤细胞的免疫原性，降低肿瘤微环境的免疫抑制，有望提高对肿瘤的识别。此外，我国独创了免疫治疗和去甲基化药物地西他滨的联合治疗方案，有望提高R/R患者的疗效。未来，PD-L1加入一线治疗将是DLBCL治疗的新突破。

最后，张惠来教授总结了免疫检查点治疗在淋巴瘤中的前景，表示仍需进一步探索淋巴瘤发病机制中新的免疫分子通路和肿瘤新的免疫逃逸机制，进一步了解肿瘤的耐药机制，寻找更多更准确的生物标志物，以扩大治疗适应症，探索更多的联合治疗方案。