糖基化修饰的生物学意义(糖基化修饰复杂的原因)

糖基化是蛋白质翻译后最重要的修饰之一。在糖基化酶的催化下，与蛋白质上的一些残基形成共价键，通常是糖苷键。

需要和它区分的是糖化。在糖尿病的情况下，葡萄糖可以自发地与蛋白质中的赖氨酸反应生成席夫碱，然后重排生成糖化蛋白质。之后可以进一步反应生成更复杂的衍生物。

蛋白质的糖化反应。临床化学学报。2013年10月21日；0: 64–76.

所以糖化后，糖基已经变成了衍生物，但是糖基化后，糖基还是完整的。实际上，广义的糖化包括所有连接糖和蛋白质的反应，即糖基化。但现在一般指上述非酶反应。

高度亲水的糖基对蛋白质的理化性质和生物功能影响很大，单糖和糖链结构的多样性非常适合标记，因此糖基化在生物体内非常普遍。所有已知蛋白质中约50%被糖基化，且人类基因组中至少1%的基因参与聚糖生物合成。

据估计，哺乳动物的糖链有7000多种，其结构单体约为10种单糖(包括糖衍生物):葡萄糖(Glc)、半乳糖(Gal)、甘露糖(MAN)、木糖(Xyl)、岩藻糖(Fuc)、N-乙酰氨基葡萄糖(GlcNAc)、N-乙酰半乳糖胺(GALN)两种糖醛酸主要分布在蛋白聚糖中。

糖基化中的单糖组成及连接方式。一年四季。2015;10: 473–510.

在碱性氨基酸中，至少9个氨基酸残基可以被糖基修饰。糖基化可以通过多种方式与蛋白质相连，如Asn侧链的酰胺键(N-糖基化)、Ser的羟基、Thr、羟基赖氨酸(胶原)或Tyr(糖原)通过糖苷键(O-糖基化)、Trp的C2位置通过C-C键(C-甘露糖基化)。此外，它还可以通过糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚与蛋白质间接连接。

在真核生物中，大多数蛋白质的糖基化沿着分泌途径发生，从内质网开始，到高尔基体结束。修改的结果会影响其定位。例如，高尔基体中甘露糖的磷酸化将导致蛋白质从默认的分泌途径转移到溶酶体途径。

N-糖基化是真核生物中最常见的糖基化形式，相关研究也最为深入。真核生物通常在内质网中进行核心糖化，即在寡糖基转移酶(OST)的催化下，将一条预先合成的糖链(核心糖链)转移到目的蛋白Asn-X-(Ser/Thr)序列中的Asn上，其中X代表除Pro以外的任何氨基酸。

蛋白质糖基化及其调控。细胞生物学杂志。2012年6月22日；13(7): 448–462.

核心糖链由多萜醇携带，多萜醇被称为脂质连接寡糖(LLO)。以胆固醇合成中间体IPP和FPP为原料合成多萜醇，经DOLK公司CTP磷酸化生成Dol-P磷酸酯。

在内质网膜的细胞质表面，磷酸萜醇与UDP-GlcNAc反应形成GlcNAc-PP-Dol结构。然后依次与UDP-GlcNAc和5个GDP-Man反应生成Man5 GlcNAc2-PP-Dol结构。这个结构会翻转到内质网腔的一侧，不断加入4个甘露糖和3个葡萄糖苷酶，形成Glc3Man9GlcNAc2-PP-Dol结构的LLO。

LLO的合成与转移。医学生物化学页

LLO的糖链通过OST转移到新生肽链的Asn-X-(Ser/Thr)序列(或少数情况下ASN-X-Cys或其他非标准序列)。严格来说，这一步其实主要是共翻译糖基化，少数情况下是翻译后糖基化。据文献报道，受体肽为NXS时，糖基化效率比NXT低40倍，容易导致翻译后糖基化。

OST易位复合模型。大自然。2018年3月15日；555(7696): 328–333.

转移核心糖链后，需要进行一些修饰，主要是去除末端葡萄糖。之后，蛋白质进入高尔基体，进行终末糖化，包括去除部分甘露糖，加入其他糖基。末端糖化后，N-糖基化蛋白可分为三种类型:含有全部九种甘露糖的高甘露糖型、含有其他糖基的杂合型和含有唾液酸的复合型。

N-糖蛋白的主要糖链结构类型。医学生物化学页

参考资料:

1.王，糖基化与糖基化。生命化学(中国生物化学会通讯)，1986，6，38。

2.Jeanethe Anguizola等人的综述:人血清白蛋白的糖基化。临床化学学报。2013年10月21日；0: 64–76.

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4.脊椎动物蛋白质糖基化:多样性、合成和功能。细胞生物学杂志。2012年6月22日；13(7): 448–462.

5.真核生物寡糖基转移酶复合体的原子结构。大自然。2018年3月15日；555(7696): 328–333.

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