肥大细胞的形态和功能是什么(肥大细胞的形态和功能图片)

指导阅读

肥大细胞增多症是一组由异常肥大细胞克隆性增殖和聚集在皮肤或多器官系统引起的异质性疾病。在2017年修订的世界卫生组织(世卫组织)分类中，肥大细胞增多症被列为独立的疾病类型，根据病理特征、发病部位和临床表现可分为三类:皮肤肥大细胞增多症(CM)、全身肥大细胞增多症(SM)和肥大细胞肉瘤(MCS)。SM可分为五个亚型，即惰性SM(ISM)、吸烟SM(SSM)、侵袭性SM(ASM)、SM(SM-AHN合并其他克隆性血液病和肥大细胞白血病(MCL)。后三种称为高级SM。

SM是成人中最常见的肥大细胞增多症，其特征在于肥大细胞(MC)在皮肤外的一个或多个器官中的浸润(有或无皮肤受累)。其临床表现多样，患者预后较差，尤其是晚期SM患者。2021年，NCCN发布了三版指南，并多次更新其SM诊断和治疗。医脉通有幸邀请到中国医学科学院血液研究所肖志坚教授解读最新版NCCN SM诊断与晚期SM治疗指南。

肖志坚教授

中国医学科学院血液研究所副所长，骨髓增生异常综合征诊疗中心(MDS)主任

中华医学会血液学分会副主任委员

中华医学会血液学分会白血病淋巴瘤学组组长

中国抗癌协会血液肿瘤分会会员

中国病友会实验血液学专业委员会委员

实验血液学国家重点实验室副主任

白血病和淋巴瘤副主编

在国际国内核心期刊发表论文300余篇，其中SCI收录论文40余篇发表在《血液》、《白血病》等期刊。

SM的诊断和预后分期

主要标准:

在骨髓和/或其他皮外器官切片中检测到多病灶密集的MC浸润(≥15 MC聚集)。

二级标准:

在骨髓或其他皮外器官的活检切片中，浸润的MC >: 25%呈梭形或不典型，或骨髓涂片>:25%的MC不成熟或不典型。

在骨髓、血液或其他皮外器官中检测到试剂盒D816V突变。

除了正常的MC标记物，骨髓、血液或其他皮外器官中的MC也表达CD25，有或没有CD25表达。

血清总类胰蛋白酶持续升高>:20 ng/mL(该参数在存在相关髓样肿瘤时无效)。

2017年修订的世卫组织诊断标准包括1个一级诊断标准和4个二级诊断标准。当有主要标准和≥1个次要标准，或≥3个次要标准时，可诊断SM。

临床疑似SM患者应综合评估，根据诊断标准作出具体诊断，以区分CM、SM、单克隆肥大细胞活化综合征(MMAS)或其他肥大细胞活化原因。诊断过程如图1所示。

图1肥大细胞增多症的诊断过程

根据MC的负荷量、与SM相关的器官受累和器官损害程度(即B类症状和C类症状)，将SM进一步分为5个不同的亚型(图2)。

图2 SM亚型诊断流程

B类症状:提示MC超负荷，已累及多个造血谱系，无器官损害证据。

高MC负荷(骨髓活检显示):MC浸润>:30%(局灶性致密聚集)，血清总类胰蛋白酶>:200 ng/mL .

非肥大细胞谱系发育异常或骨髓增生，但不符合血细胞计数正常或仅有轻微异常的相关血液肿瘤明确诊断标准。

肝、脾和淋巴结肿大，但没有器官功能损害。

C类症状:提示MC浸润导致器官损害(如有可能，需活检确诊)。

肿瘤MC浸润引起的骨髓功能障碍表现为≥1种血细胞减少；绝对中性粒细胞计数

肝肿大伴肝功能损害、腹水和/或门静脉高压。

骨受累、较大溶骨性病变(≥2cm)和/或病理性骨折(骨质疏松引起的病理性骨折除外)。

脾肿大伴脾功能亢进。

MC渗入胃肠道导致吸收不良和体重减轻。

SM患者的预后受多种因素影响，如SM亚型、年龄、血液学计数、细胞遗传学特征等。火星、地图、IPSM、GPSM评分系统可以对预后进行分类。

晚期SM的治疗

晚期SM的治疗主要包括细胞减灭术和异基因造血干细胞移植(HSCT)。根据NCCN指南，细胞减灭治疗方案分为三类:首选方案，其他推荐方案和在某些情况下有用的方案。建议所有患者去专业的肥大细胞增多症治疗中心进行治疗。对于ASM和SM成分需要尽快治疗的SM-AHN患者，首选治疗方案为阿伐替尼、临床试验或米多君。或克拉屈滨聚乙二醇干扰素α-2a泼尼松可作为其他推荐方案；伊马替尼仅推荐用于KIT816V突变阴性或未知、高分化SM(WDSM)或FIP1L1-PDGFRA融合基因嗜酸性粒细胞增多的ASM患者。对于MCL AHN患者，首选治疗仍然是阿伐替尼、临床试验或米多司桃林。克拉屈滨可以作为其他推荐方案。

已经在晚期SM患者中评估了同种异体HSCT，其结果受SM亚型和预处理方案类型的显著影响:强度降低的预处理方案的生存率低于清髓性预处理方案；MCL患者的存活时间最短。如果ASM和MCL患者对细胞减灭术的初始治疗有足够的反应，应考虑评估同种异体HCT。在SM-AHN患者中，当AHN成分需要HCT治疗时，应考虑将同种异体HCT作为初始治疗的一部分；如果SM成分表现为晚期SM(对细胞减灭治疗有足够的反应)或在治疗期间进展为晚期SM，也应考虑同种异体HSCT。

图3 晚期SM治疗推荐图3晚期SM的推荐治疗

肖志坚教授的评论

SM是一种罕见的疾病。异常肥大细胞的过度增殖和激活会导致SM患者多器官系统的广泛损害，其临床表现极其异质性，需要多学科团队(MDT)参与诊断和治疗。目前国内SM的诊疗难点在于鉴别难。SM患者大多就诊于不同科室，误诊率极高。因此，对于不明原因的过敏反应、水肿、骨质疏松、胃肠道溃疡或慢性腹部绞痛，应高度怀疑SM的存在。对于患有皮肤肥大细胞增多症(MIS)的成年患者，如果怀疑其临床症状与肥大细胞介质释放或过敏反应、血清类胰蛋白酶水平升高有关，或经活检证实，则应进行SM相关评估[1]。

临床疑似SM患者应使用高灵敏度的检测方法(如ASO-qPCR或ddPCR)对试剂盒D816V进行分子检测。首选骨髓样本进行分析，当骨髓抽吸不理想时可以用外周血代替。在SM患者中，> 90%的患者有KIT D816V突变。因此，采集骨髓或组织样本进行试剂盒D816V检测应列为常规诊断筛查实验[1]。

与惰性SM相比，晚期SM侵袭性更强，进展迅速，患者预后较差。其总生存期(OS)从几个月到几年不等，中位OS≤3.5年[2]，应成为临床关注的重点。近年来，KITD816V突变的鉴定和新的靶向治疗方法的出现，显著提高了SM的诊治水平。尤其是首个在SM中临床验证的KIT D816V选择性抑制剂阿伐替尼。

在avatinib治疗晚期SM患者的两项研究(EXPLORER研究和PATHFINDER研究)中，患者的总体缓解率(ORR)达到75%。阿伐替尼能显著降低肥大细胞负荷，诱导持续缓解，且缓解深度随时间加深，患者耐受性良好。常见的(≥25%)不良事件(任何级别，≥3级)是外周水肿(55。3%)、眶周水肿(48%、3%)、血小板减少症(45%、16%)和贫血(32%、16%)。只有3名患者(5%)因治疗相关的不良事件而停药[2，3]。EXPLORER的研究表明，阿伐替尼治疗晚期SM患者的中位OS为46.9个月，这大大提高了患者的生存率[4]。

基于这两项研究，2021年6月，FDA批准阿瓦替尼用于治疗晚期SM，包括ASM、SM-AHN和MCL[5]。随后，2021 v3版更新的NCCN SM指南将阿瓦替尼列为第一个推荐方案，并增加了关于阿瓦替尼毒性管理的新章节(图4)。此外，阿伐替尼与强效和中效CYP3A抑制剂合用会增加阿伐替尼的浓度，临床上应避免使用。如果无法避免阿伐替尼与中间CYP3A抑制剂合用，则应调整阿伐替尼的剂量[1]。

图4阿伐替尼的毒性管理

在阿伐替尼问世之前，没有KIT D816V突变的选择性抑制剂。Midoridoline是一种多激酶抑制剂，被批准用于治疗晚期SM，ORR为28%。虽然可以延缓SM的进展，但对SM相关的器官损害作用不大，患者存活率仍然较低[6]。阿伐替尼是KIT D816V首个有效的选择性抑制剂，它的出现明显改善了晚期SM患者的生存期，为晚期SM的治疗带来了里程碑式的进展。

参考资料:

[1] NCCN。系统巨噬细胞增多症的NCCN指南(版本3.2021)[EB/OL]。[2022-03-21].

[2] DeAngelo，D.J .，Radia，D.H .，George，T.I .等. avapritinib在晚期系统巨噬细胞增多症中的安全性和有效性:1期探索试验[J].国家医学中心。2021;27(12):2183-2191.

[3].Gotlib，J .，Reiter，a .，Radia，D.H .等.阿伐普替尼治疗晚期系统性肥大细胞增多症的疗效和安全性:2期探路者试验的中期分析[J].国家医学中心。2021;27(12):2192-2199.

[4] Gotlib J，Radia D H，George T I，etal .在I期探索研究中，单纯病理反应与接受阿伐普利尼治疗的晚期系统性肥大细胞增多症住院患者的总生存率改善相关[J]。血，2020，136(增刊1): 37-38。

[5]美国食品和药物管理局。FDA批准avapritinib治疗晚期系统性肥大细胞增多症[EB/OL]。https://www.fda.gov/drugs/资源-信息-批准-药物/FDA-批准-avapritinib-高级-系统性-肥大细胞增多症。[2021-06-16/2022-03-21].

[6].等.米多司桃林治疗晚期系统性肥大细胞增多症的疗效和安全性[J].英国医学博士。2016;374(26):2530-2541.

NPM-中国-HEMA-060-20230328

编辑:Mia

排版:文婷